大约秦昭襄王在位太久，占了后代的寿数，他的孙子秦庄襄王只在位三年，便得病薨逝了。吕不韦扶太子嬴政即位，此时这位少年君王只有十三岁，未及弱冠，尊吕不韦为尚父。尊赵姬为太后，封异母弟成峤为长安君。
此时的秦国，正式进入吕不韦时代。吕不韦父亲死时，四方诸侯遣使吊丧，车马堵塞了咸阳的街市，比秦昭襄王下葬时还要隆重。真正是“权倾天下，威振诸侯”。
秦王政改元首年，吕不韦知道信陵君已失势，准备要对魏国用兵了。先命大将蒙骜与张唐讨伐赵国，攻下晋阳城。
秦王政三年，吕不韦再派蒙骜与王龁伐韩，韩将公孙婴领兵来拒战。
王龁发狠说：“我第一次败给赵国，再败于魏军，蒙秦王大恩赦罪不诛，这回定要以死相报！”
他带领自己的千名私属，直犯韩营，力战而死。趁着韩营被冲击的这股子乱劲，蒙骜领军杀入，大败韩师，杀了公孙婴，夺取了十二座城池，得胜归国。
自从信陵君失势，魏赵两国也断了交好之情。赵孝成王派廉颇伐魏，包围了繁阳城，没等攻下来呢，孝成王便薨逝了。太子赵偃即位，是为赵悼惠襄王。
新王登位时，廉颇已攻下了繁阳，准备乘胜深入。赵国朝堂上有个叫郭开的大夫，因为素爱阿谀被廉颇所嫌，好几次当面叱责他。郭开是个小人，便借此机会在赵悼襄王面前进谄言，说：“廉颇老了，没用了，伐魏这么久却劳而无功。”
赵王听进去了，派武襄君乐乘去前线代替廉颇为将。
廉颇十分愤怒：“我自从在惠文王手下为将，至今已经四十多年，从未挫败，乐乘是什么人，凭什么取代我？”
他指挥手下要攻击乐乘，乐乘怕了，逃回邯郸。廉颇知道自己抗命有罪，只得逃奔魏国去了。魏王虽尊他为客将，但毕竟心有疑虑，不肯用他。廉颇此后便定居于大梁城。
秦王政四年的十月，大批蝗虫从东方飞来，遮天蔽日。弄得秦国境内庄稼绝收，疫病横生
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。吕不韦下令，百姓纳粟米一千石，可拜爵一级，以增加国家粮食储备。
同年，信陵君因若干年沉缅于酒色，伤了身，得病身亡。冯谖太过于哀伤，也跟着去了。信陵君府上门客，自刎从死的有上百人，可见信陵君其人有多得天下士子之心。
转过年来，魏安釐王也薨逝了，太子魏增嗣位，是为魏景湣王。秦国趁魏国国丧之机，派遣大将蒙骜，接连夺取魏国的酸枣等二十座城邑，设立东郡。
收拾完魏国，蒙骜又把矛头指向卫国，接连攻下朝歌与濮阳。卫元君是魏王的女婿，向东逃到野王，依山而居。
魏景湣王此时才醒悟道：“若是信陵君在，秦兵也不至于如此纵横无忌！”
大梁遣使欲与赵国修好，重新“合纵”抗秦。赵悼襄王本也有此意，效仿当年平原君与信陵君行“合纵”联兵之事，不料忽然接到边报：“今有燕国拜剧辛为大将，领兵十万，来犯北界。”
这个剧辛原本也是赵国人，和庞煖还有些交情。后来庞煖在赵国出仕，而剧辛则投奔了燕昭王，被任命为蓟郡太守。当年燕王喜被廉颇围困，全仰仗将渠讲和才解围，整个燕国深以为耻。