皇泰主看到事已至此，自己势单力薄，只能虚与委蛇，跟王世充盟誓。当天，升任尚书左仆射，总管监督朝廷内外各项军务。于是王世充成了隋朝一人之下万人之上的最大权臣。
王世充离开含嘉城，搬进尚书省官署居住，独揽朝政大权。任命他的哥哥王世恽为内史令，住进皇宫，侄子后辈都握有兵权，镇守各地城镇。
没过多久，李密打败宇文化及班师回朝，他的瓦岗精兵骏马多半战死，剩下的疲劳困乏。
王世充觉得是收拾死对头李密的时候了。
但又怕人心不齐，就借助鬼神征兆，说是梦见了周公。于是在洛水岸边修建了周公祠，叫巫师宣扬周公命令尚书左仆射赶快讨伐李密，会立大功，不然兵士们就会全部死于瘟疫。
王世充的兵士多半是楚地人，习俗上相信欺骗迷惑人心的怪诞言词，大家都请求作战。王世充挑选精锐骁勇的人马，有两万多名将士，两千多匹战马，在洛水南边扎营。
李密在偃师的北山头驻扎。当时李密刚刚打败宇文化及装备精良的骁果军，有渺视王世充的情绪，不筑壁垒工事。
王世充在夜间派遣三百多名骑兵秘密进入北山，埋伏在山谷中。
他命令全体将士马要喂饱，人要吃好，在黎明时分向李密突然发起了进攻。
李密仓促出兵应战，队形还没摆好就打起来了，一片混乱。
王世充在北山埋伏的骑兵乘机发起冲锋，居高临下，冲向李密的营地，放火焚烧他的军营，瓦岗军大败，四散而逃。
王世充乘胜追击打下了偃师，李密逃跑退守洛口。
李密逃走后，其在各地的守将纷纷向王世充投降，王世充全部占领了李密原来的地盘，势力范围从洛阳一城猛然扩展到整个中原。王世充同时还得到了李密部下的秦琼、程咬金（后改名：程知节）、罗士信、裴仁基、单雄信等名臣大将，手下因而人才济济。
王世充击败李密后，皇泰主封王世充为太尉，开太尉府，朝中事务无论大小都决于太尉府，王世充在官署门外张贴了三份布告：一份招聘文才学问足以帮助处理政务的文职人员，一份招聘武艺超群敢于冲锋陷阵的武职人员，一份招聘善于审理冤案、疑案的司法人员。从此呈递书函当面介绍以推荐或自荐的，每天都有几百人，王世充一概亲自考核，殷勤慰问款待。
他爱搞小恩小惠，从上至下直到部队的普通士卒，都用夸饰动听的言词进行引诱。当时的有识之士见他口是心非，断定他怀有二心。
王世充有一次在皇泰主跟前吃他赏赐的食物，回家大吐一场，怀疑是食物中毒造成的，从此以后不再朝见皇泰主，跟他不打照面了。他派遣云定兴、段达向皇泰主禀奏，要求赐给衣服、朱户、纳陛、车马、乐器、天使、斧钺、弓矢、秬鬯等九种器物，发出了夺取政权的信号。
皇泰主被迫封王世充为相国，统管百官，封为郑王，如数赐给九种器物。有一个法号叫桓法嗣的道士，自称善于解释占卜图书，于是呈上《孔子闭房记》，图画为一个男人手持竹竿赶羊，解释说：“隋朝，皇帝姓杨。干一嘛，合起来是个‘王’字。王在羊后，预示相国取代隋朝当皇帝。”接着拿出《庄子人间世》《德充符》两篇呈递给王世充，解释说：“上篇谈‘世’，下篇谈‘充’，这就是相国的名嘛，预示您应当恩德遍布人间，顺应符命当天子。”
王世充十分高兴地说：“这是上天的旨意呀。”拜了两拜接过图谶，立即任命桓法嗣为谏议大夫。王世充又捕捉各种鸟雀，把写好所谓符命的帛系在它们的颈子上，一只一只地放飞。打下这种鸟雀前来进献的人，也授予官职头衔。
段达、云定兴等人把这些符命送进皇宫对皇泰主展示说：“天命不是凡间小事，郑王功德很高，请您禅让皇位，仿效唐尧、虞舜的榜样。”
皇泰主愤怒地说：“这天下是高祖的天下，如果我隋朝的气数还没有衰竭，这种话就不该讲，如果天意要改朝换代，那还谈什么禅让不禅让？您们各位都是先帝的老臣，突然说出这种话，我真失望啊！”段达等人没有谁不流泪。
王世充又派人对杨侗说：“现在国内还没有平定，必须有个年长的君主，等到天下太平无事了，恢复您这圣明的皇上。一定遵守以前的盟约，决不违背。”
王世充冒充皇泰主发出诏书把隋朝帝位让给王世充，派遣哥哥王世恽到含凉殿废皇泰主，僭位为帝，建年号开明，国号为郑。大封族人为王。
一直图谋不轨的奸雄王世充终于篡权成功。
王世充可能由于过去当过律师，是个“话痨”。每当接受群臣朝见处理政务，都要情意恳切地指教一番，说话啰嗦，语言重复，千头万绪，朝廷所有侍奉他的官员，都为他的频繁差遣而疲惫不堪。
他有时带上几个随从人员到通衢要道上巡视，并不布置警戒禁止行人，百姓只让让路就行了，拉紧马缰慢步行走，对百姓们说：“以往的皇帝高坐在宫廷里头，民间的情况，无法了解透彻。我王世充不是贪恋皇位，根本目的是要挽救艰危的时局，我现在应该像一个州刺史，每件事情都要亲自处理，应该跟黎民百姓一起评论朝政得失。担心宫门禁令有着限制，大家的意见传不进去，如今在顺天门外安置座位处理政务。”
又命令在西朝堂受理诉讼案件，在东朝堂听取批评建议。于是呈递书信陈述意见，每天有几百人，书信奏疏已很烦杂，考虑难得周全，王世充不胜其扰，疲惫不堪，几天之后就不再出宫。
王世充的礼部尚书裴仁基以及他的儿子左辅大将军裴行俨、尚书左丞宇文儒童等几十人商议击杀王世充，再次拥立杨侗为皇帝。事情泄露，全被杀害，灭绝他们的三族。
六月，王世恽趁机而鼓动王世充杀掉皇泰主，以使断绝人们复辟的念头。于是，王世充撕下伪善的面具，派遣自己的侄儿王行本鸩杀了皇泰主，假惺惺给了个称号叫恭皇帝。
……
李渊率领唐军进入关中后不久，王世充趁其立足未稳，派兵前来攻打李渊，李世民听到消息后想起夏雪的叮嘱，立即向李渊请命前去迎敌，李渊欣然允诺。
李世民于是一边让长孙无忌继续组建训练玄甲精骑、打造明光铠甲、唐刀等新装备，一边带领原来的人马一万多人前去迎击王世充的郑军。
王世充开始时候比较顺利，很快打下了滑州，看到唐军这么不堪一击，不免趾高气扬，于是派遣大将秦琼和程咬金为先锋，继续向东进攻。秦琼和程咬金来到黎阳后，正好碰到了李世民率领的一万唐军前来迎敌。
秦琼，字叔宝，齐鲁历城人，身材高大，相貌堂堂，著名大将，勇武威名震慑一时，是一个于万马军中取人首级如探囊取物的传奇式人物。
程咬金，原名咬金，后更名知节，字义贞，齐鲁东阿人。身材魁梧，相貌粗犷，骁勇善战，善于骑马用槊击刺，真实历史上的程咬金并不是评书里说的手持大斧的“三板斧”，而是善用马槊。
秦琼和程咬金原来是瓦岗军李密的部下，都因负伤被王世充俘虏，不过二人从来都没有喜欢过王世充，也觉得王世充成不了大事，一直在找机会另觅明主。
程咬金更是特别讨厌王世充，因鄙夷王世充为人多诈，程咬金对秦叔宝说：“王公才识风度浅薄狭隘，却爱乱说，喜欢赌咒发誓，这不过是老巫婆，哪里是拨乱反正的君主！”
这次王世充派秦琼和程咬金作为先锋攻打唐军，二人听说前来应战的是有“战神”之称的秦王李世民，心中大喜，“良禽择木而栖”，他们觉得李世民才是值得辅佐的英主，便悄悄派人联络李世民后带兵投奔了李世民。
秦琼、程咬金随后托人送给王世充一封书信：“我等身受您的特别优待，总想报恩效力，但您性情猜忌，爱信谗言，不是我等托身之处，如今不能再侍奉您，请求从此分别。”王世充看到书信后大怒，从此后性格变得更加猜忌。
李世民未动一刀一枪就得了两员虎将，心中大喜，果然和夏雪离别时候的叮嘱完全吻合，不免对夏雪更是敬慕有加，倍加思念。
李世民得此两个虎将，特别是秦琼，夏雪说过的勇猛彪悍的“万人敌”，可以辅佐他平定天下，更是大喜过望，立即任命秦琼为玄甲精骑的马军总管，封左武卫大将军。封程咬金为左三统军。
秦琼和程咬金发现李世民英武不凡，雄才大略，从此以后，忠心耿耿地辅佐李世民，跟随李世民南北征战，立下了许多汗马功劳。
秦琼和程咬金投奔李世民后，王世充的殿中监豆卢达也投降了唐朝。王世充见人心一天一天散失，就用酷刑严厉控制，家里有一个人逃跑，全家不论老少都株连被杀，父子、兄弟、夫妻之间只要告发就可免罪。又命令五家为一保，互相监督，如果有人全家叛逃而邻居没有发觉，四周的邻居都要处死。处死的事接连不断，人们叛逃越来越厉害，甚至上山砍柴的人，出去回来都有时间限制，弄得公家私人人人自危，都无法生活。
并且把宫廷作为大监狱，只要产生怀疑，就把人家连同家属捆绑起来送进宫廷关押。每当派遣将领出外作战，也把他的亲属拘留在宫里作为人质。
被囚禁的人一个紧挨一个，不少于一万人，没有食物，饥饿而死的一天几十人。王世充招兵打仗没完没了，库存的粮食很快吃光，城里的人吃人肉。有的人抓来泥土放进瓦瓮，用水淘洗，沙石沉在底下，取出浮在上面的泥浆，把糠麸掺在里头，做成饼子来吃，人人都身体肿胀而腿脚发软，一个个躺在道路上。王世充的尚书郎卢君业、郭子高等人都饿死在山沟里。
遭受王世充这么折腾后，郑国国力严重下降，暂时也无力再继续进攻唐朝了，这给了唐朝一个宝贵的喘息机会。